肝细胞癌（以下简称肝癌，HCC）是全球常见的恶性肿瘤，大多数患者初诊时已为中晚期。近几年系统药物飞速发展，为肝癌患者提供了更多新选择，肝癌患者的生存获益得以延长。LEAP-002研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性，于去年公布数据，受到了肝癌领域专家的极大关注。研究结果显示，帕博利珠单抗和仑伐替尼的联合方案较仑伐替尼单药治疗对患者有总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）改善趋势，但未达到预设的优效性统计学显著性差异。而东西方肝癌的发病率和病因有明显差异，往往对系统治疗表现出不同的反应，因此有必要细分人群，深入探索。为此，中国医学论坛报社第一时间采访了北京大学肿瘤医院介入治疗科朱旭教授和复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科孙惠川教授，两位教授从不同专科医生的视角，为我们解读LEAP-002研究亚洲亚组数据对于中国肝癌患者临床实践的思考和启示。亚洲人群：帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗显示出更显著的生存获益，中位OS达到26.3个月
朱旭 教授
北京大学肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院介入治疗科主任
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会候任主任委员
中国医疗保健国际交流促进会 肝脏肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会介入医学专业委员会副主任委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟冷冻消融与靶向治疗专业委员会主任委员
中国医师协会介入医师分会常务委员
中国介入医学产业技术创新联盟副理事长
中国介入医学产业技术创新联盟肿瘤冷消融技术创新中心主任委员
中华医学会放射学分会介入学组委员
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会 肝转移癌与转化治疗专家委员会主任委员
北京市抗癌协会肿瘤介入专业委员会副主任委员
北京医学会介入医学分会副主任委员
国家自然科学基金评审专家、区域联合基金评审专家
LEAP-002研究是一项国际多中心的大型Ⅲ期研究，采用随机、双盲的研究设计。共纳入794例全球患者，其中亚洲患者（包含日本）占到全球人群的40.8%。全球人群结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS分别达到21.1个月和19.0个月（HR=0.84，95%CI 0.708~0.997，P=0.0227），PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867，95%CI 0.734~1.024，P=0.0466）。虽然研究终点OS和PFS、ORR等都显示出了获益的趋势，但很遗憾，LEAP-002研究在统计学意义上未达到预设主要终点，令人惋惜。
从全球人群的OS森林图中可以看到，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗对于大血管侵犯/肝外转移（HR=0.78）、肝外转移（HR=0.78）、HBV相关（HR=0.75）、AFP>400ng/mL（HR=0.67）的HCC患者比仑伐替尼单药获益更高，提示我们非常有必要进行亚组分析，找出免疫联合优势人群，我们一直期待LEAP-002研究细分人群的结果。
果不其然，LEAP-002研究亚洲亚组数据进而验证了这一发现。亚洲亚组中，联合治疗组有160例患者，仑伐替尼联合安慰剂组有164例患者，两组基线特征基本均衡。相比于全球人群HBV阳性比例为49%，联合治疗组亚洲亚组HBV阳性比例高达79%，同时患者年龄更小，既往接受局部治疗的患者比例更高，这些特征都符合亚洲肝癌患者的特征。
结果数据也符合我们对这个组合的一直以来的预期。亚洲亚组中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS均得到进一步延长，分别达到26.3个月和22.4个月，HR为0.73（全球人群HR为0.84），PFS分别为8.3个月和6.5个月，HR为0.71（全球人群HR为0.88）。由此可见，两组之间的生存差距进一步拉大，提示免疫联合治疗在亚洲人群显示出更好的抗肿瘤活性，带来更优的生存获益趋势，支持进一步在亚洲患者中进一步评估此联合方案。
帕博利珠单抗联合仑伐替尼与局部治疗再联合，有望为患者争取更长生存
肝癌局部治疗在HCC全程综合治疗中举足轻重，也是在我国最为常用的治疗肝癌的手段之一。随着肝癌系统治疗的快速发展，也有了更多局部联合系统治疗的探索。局部治疗联合系统治疗包括抗血管治疗和免疫治疗机制上存在相互协同作用，多项研究已证实不同的局部治疗方案和不同的药物治疗能为肝癌患者带来更优的疗效，而在我们中心的真实世界研究中，也观察到同样的现象。
帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗亚洲肝癌患者显示了更突出的生存获益优势，总生存达到26.3个月，相信加上局部治疗后，疗效会得以进一步的提升。而LEAP-012正是探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼为基础的介入治疗联合系统治疗治疗中期肝癌的Ⅲ期注册研究，非常期待这项研究的结果早日公布，提供高级别的循证医学证据，改变中期肝癌的治疗格局。
而系统治疗联合局部治疗的策略仍需优化，如何选择适合不同患者的局部治疗，TACE还是HAIC，或者消融，放疗？面对众多的系统治疗药物，如何根据患者特点选择合适的联合药物，以及联合治疗进展后的二线及后线治疗方案，这些临床问题仍需我们进一步探索。
东西方肝癌存在差异，帕博利珠单抗和仑伐替尼联合方案对亚洲人群获益趋势更显著
孙惠川 教授
复旦大学附属中山医院
复旦大学附属中山医院肝脏外科
复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市肿瘤靶分子学会副主任委员
LEAP-002研究亚洲亚组数据显示，相比于全球人群，联合方案对比仑伐替尼单药在亚洲人群的获益更加显著，疗效差异进一步拉开。相比于对照组，联合组的中位PFS延长了1.8个月，ORR提升了近10%，最看重的指标中位OS延长了近4个月。这些显著的疗效差异意味着帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案对于亚洲人群更好的获益趋势，对于中国人群更有借鉴意义。而在中国的临床实践当中，大量的肝癌患者接受了仑伐替尼联合免疫治疗的组合，观察到了切实的疗效。
全球人群和亚洲人群的疗效产生差异的原因猜测可能有以下两点：一是疾病背景差异，亚洲人群HBV感染比例高，既往已发表的文献提示HBV感染的肝癌患者接受免疫治疗的疗效更优。二是亚洲人群包含了将近50%的中国肝癌患者。中国和全球之间的患者特征存在差异，从而对药物治疗反应不同。中国人群往往肿瘤负担重，首次系统治疗对于疾病的控制非常重要，一旦肿瘤快速进展，可能会失去后续治疗机会。联合方案对比仑伐替尼单药能够让更多患者肿瘤缩小或者延缓肿瘤进展速度，可能争取到更多时间和机会接受一些其他治疗。
帕博利珠单抗联合仑伐替尼与手术相辅相成，为患者带来治愈希望
LEAP-002亚洲亚组结果提示帕博利珠单抗联合仑伐替尼在围术期有更多潜在应用场景。一是转化治疗，中晚期无法手术的患者接受有效的系统治疗后肿瘤缩小，从而获得根治性手术的机会。与全球人群一致，亚洲亚组中仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除HCC的ORR较仑伐替尼单药更高（28.1% vs 18.9%，RECIST 1.1，盲态独立中心评估），显示出更强大的转化潜力，实际上很多中晚期肝癌病人都是接受了类似组合方案，获得手术切除机会，有望获得更好的生存获益。
此外在新辅助治疗方面，对于外科学意义上的可手术病人来说，尽量减少术前治疗的进展风险，确保安全性，如期手术是我们非常关注的方面。亚洲亚组中帕博利珠单抗联合仑伐替尼联合治疗组较单药组PD率更低（13.1% vs 14.0%），意味着进展风险小，同时安全性与全球人群一致，没有发现新的不良反应事件，并且医生对于该联合方案的疗效预测和不良反应管理已具有丰富的管理经验。帕博利珠单抗联合仑伐替尼在HCC中新辅助治疗的研究正在开展中，我们也非常期待研究结果。我们进一步也期望未来能够发起帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为术后辅助的研究，为辅助治疗带来更多证据。
参考文献
1.Finn S, et al. ESMO 2022. Abstract #LBA34.
2.Qin SK, et al. JSMO 2023. Abstract #e70659.
帕博利珠单抗联合仑伐替尼尚未在中国大陆获批肝癌适应证
